Παράθυρο ελπίδας για τη «νόσο του Χόκινγκ»

Ερευνητές εντόπισαν υπάρχον φάρμακο που ίσως βάλει φρένο στη νόσο

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ:  27/04/2014 05:45

Ο αστροφυσικός Στίβεν Χόκινγκ, ένας από τους πιο διάσημους ασθενείς με πλάγια αμυοτροφική σκλήρυνση, κατάφερε να... πετάξει μακριά από το αναπηρικό αμαξίδιο στο οποίο είναι καθηλωμένος κατά τη διάρκεια μιας πτήσης σε συνθήκες μηδενικής βαρύτητας (ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΑ: AP Photo/Zero Gravity Corp.)

 

Ο Λου Γκέριγκ ήταν το πρώτο διάσημο πρόσωπο που έγινε γνωστό ότι έπασχε από ALS – ένας από τους καλύτερους παίκτες του μπέιζμπολ στις ΗΠΑ. Διαγνώσθηκε με τη νόσο το 1939 και πέθανε μόλις δύο χρόνια αργότερα (ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΑ: Columbiana Library, Columbia University)

Είναι μια σοβαρή νευροεκφυλιστική νόσος με... ονοματεπώνυμο - για την ακρίβεια, έχει «βαφτιστεί» δύο φορές: την πρώτη και πιο επίσημη έλαβε το όνομα του Λου Γκέριγκ (Lou Gehrig), ενός διάσημου αμερικανού παίκτη του μπέιζμπολ ο οποίος διαγνώσθηκε το 1939 με αυτήν και πέθανε δύο χρόνια αργότερα εξαιτίας της· τη δεύτερη φορά ταυτίστηκε με τον πασίγνωστο αστροφυσικό Στίβεν Χόκινγκ (Stephen Hawking), του οποίου η διάγνωση έγινε μόλις στα 21 χρόνια του, αλλά, παρά τις αρνητικές προβλέψεις που τον ήθελαν να ζει το πολύ δύο χρόνια, εκείνος έχει μέχρι στιγμής καταφέρει να επιζήσει μισόν αιώνα επιπλέον (!) αφήνοντας άφωνους τους επιστήμονες - αν και καθηλωμένος πλέον, και σχεδόν ολοκληρωτικά ανάπηρος, σε αναπηρικό αμαξίδιο. Παρά τις... εκάστοτε βαφτίσεις, η επιστημονική ονομασία αυτής της νόσου που «χτυπά» τους άνω και κάτω κινητικούς νευρώνες, αφήνοντας όμως ανέπαφη στις περισσότερες περιπτώσεις τη γνωστική λειτουργία του εγκεφάλου, είναι πλευρική (ή πλάγια) αμυοτροφική σκλήρυνση (Αmyotrophic Lateral Sclerosis, ALS). Οποιο και αν είναι όμως το όνομά της, μέσα του είναι γραμμένα πολλά άλλα ονόματα ασθενών - είναι χαρακτηριστικό ότι η ΑLS θεωρείται από τις πιο επικίνδυνες για τη ζωή νευροεκφυλιστικές νόσους, καθώς αποτελεί την τρίτη κατά σειρά θανατηφόρο νευροεκφυλιστική ασθένεια στον σύγχρονο κόσμο, μετά την Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον (τουλάχιστον σύμφωνα με στοιχεία στις ΗΠΑ).

Η απροσδόκητη επιτυχία γνωστού φαρμάκου

Ο μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Ινστιτούτο Βλαστικών Κυττάρων του Χάρβαρντ δρ Ευάγγελος Κισκίνης (ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΑ: B.D. Cohen, HS CI)

Για αυτόν τον σημαντικό εχθρό της υγείας, που, σύμφωνα με τους ειδικούς,  εμφανίζεται σε 3-5 άτομα ανά 100.000 πληθυσμού, «χτυπά» γύρω στα 35-40 έτη και στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων σκοτώνει μέσα σε τέσσερα το πολύ χρόνια από τη διάγνωση, φαίνεται τώρα να βρίσκεται ένα πιθανό «όπλο» - αν όχι εξόντωσης, τουλάχιστον ελέγχου της αδιάκοπης εκφύλισης των νευρώνων και των όσων αυτή συνεπάγεται για τη λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού. Η ελπίδα έρχεται από τις ΗΠΑ και συγκεκριμένα από το Ινστιτούτο Βλαστικών Κυττάρων του Χάρβαρντ (Harvard Stem Cell Institute, HSCI) υπό τον δρα Κέβιν Εγκαν, αλλά έχει και ελληνική... φωνή, αυτή του μεταδιδακτορικού ερευνητή στο HSCI δρος Ευάγγελου Κισκίνη. Και τι μας είπε αυτή η φωνή στη συνομιλία που είχαμε; Οτι, όπως αναφέρεται και σε δύο σχετικές δημοσιεύσεις που έγιναν στις 3 Απριλίου στις online εκδόσεις των έγκριτων επιθεωρήσεων «Cell Stem Cell» και «Cell Reports» (στις οποίες ο κ. Κισκίνης ήταν πρώτος συγγραφέας), η ερευνητική ομάδα, αφού κατάφερε για πρώτη φορά να προσδιορίσει το τι ακριβώς συμβαίνει στους νευρώνες των ασθενών με ALS έχοντας ως «εργαλείο» για τη σημαντική αυτή γνώση νευρώνες που προέρχονταν από τα βλαστικά κύτταρα των ίδιων των πασχόντων, εντόπισε ένα ήδη υπάρχον αντιεπιληπτικό φάρμακο που φαίνεται να μπορεί να «δαμάσει» - τουλάχιστον σε κάποιον βαθμό - τη νόσο. Το γεγονός αυτό είναι άκρως σημαντικό καθώς, όπως επισημαίνει ο έλληνας επιστήμονας, σήμερα δεν υπάρχει καμία αποτελεσματική θεραπεία για την ALS και το μοναδικό διαθέσιμο φάρμακο παρατείνει τη ζωή των ασθενών για μόλις δύο μήνες κατά μέσον όρο.

«Βλαστικό» μοντέλο της ασθένειας

Για να προχωρήσουμε όμως μπροστά ας πάμε πρώτα πίσω και συγκεκριμένα στο 2008, όταν ο δρ Εγκαν με δημοσίευσή του στην επιθεώρηση «Science» ανέφερε για πρώτη φορά ότι βλαστικά κύτταρα των ασθενών με ALS θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ώστε να κατανοήσουν οι επιστήμονες καλύτερα την πολύπλοκη νόσο με απώτερο στόχο να ανακαλύψουν καινούργιους θεραπευτικούς στόχους εναντίον της. Οπως εξηγεί ο κ. Κισκίνης, «η έρευνα επικεντρώθηκε στη γονιδιακή μορφή της ALS - να σημειώσουμε ότι οι γονιδιακές μορφές της νόσου εκτιμάται πως αποτελούν το 10% επί του συνόλου και ως σήμερα περισσότερα από 20 γονίδια φαίνεται να συνδέονται με αυτές αλλά με μικρό ποσοστό "ενοχής" το καθένα». Ο δρ Εγκαν πρωτομίλησε για χρήση των κυττάρων iPSCs (induced Pluripotent Stem Cells) - κύτταρα με τις πολυδύναμες ιδιότητες των εμβρυϊκών βλαστικών τα οποία προκύπτουν έπειτα από επαναπρογραμματισμό ενηλίκων κυττάρων με χρήση των κατάλληλων γονιδιακών παραγόντων - στην ALS ήδη από το 2006, όταν τα κύτταρα αυτά ακούστηκαν για πρώτη φορά από τον ιάπωνα καθηγητή του Πανεπιστημίου του Κιότο Σίνγια Γιαμανάκα, ο οποίος κέρδισε για τη σχετική έρευνα και το Νομπέλ Ιατρικής το 2012. «Η πρόταση για δημιουργία κινητικών νευρώνων με χρήση κυττάρων από ασθενείς με ALS ήταν άκρως σημαντική καθώς σήμερα στις νευροεκφυλιστικές νόσους οι ειδικοί δεν έχουν πρόσβαση στο τι συμβαίνει εντός του οργανισμού των ασθενών ενόσω εκείνοι βρίσκονται εν ζωή, με αποτέλεσμα να μην μπορούν να δουν το πώς "λειτουργεί" η νόσος τους. Η μέθοδος Γιαμανάκα μάς προσέφερε ακριβώς αυτό: ένα μεγάλο παράθυρο στο κεντρικό νευρικό σύστημα ώστε να βλέπουμε τις "αθέατες" ως τότε νόσους ενώ εξελίσσονται» λέει ο ερευνητής.

Η ομάδα από το Ινστιτούτο Βλαστικών Κυττάρων του Χάρβαρντ, της οποίας ο κ. Κισκίνης έγινε μέλος το 2008, άρχισε λοιπόν να ασχολείται συστηματικά με τη δημιουργία κινητικών νευρώνων με «μαγιά» ενήλικα δερματικά κύτταρα ασθενών με ALS. «Χρησιμοποιήσαμε τρεις γενετικούς παράγοντες προκειμένου να δημιουργήσουμε iPSCs από τα δερματικά κύτταρα ασθενών, τα οποία στη συνέχεια διαφοροποιήσαμε σε κινητικούς νευρώνες. Επικεντρωθήκαμε, όπως προανέφερα, στις γενετικές μορφές της νόσου και αυτό διότι με αυτόν τον τρόπο θα μπορούσαμε να ελέγξουμε καλύτερα τι αποτελέσματα θα είχαμε αν "επισκευάζαμε" την εκάστοτε γονιδιακή μετάλλαξη που ευθύνεται για την ΑLS» σημειώνει ο έλληνας επιστήμονας.

Γονιδιακή θεραπεία στο εργαστήριο

Πώς όμως έλαβε χώρα στην πράξη αυτή η μέθοδος «επιδιόρθωσης - επισκευής» των μεταλλάξεων; «Λάβαμε δερματικά κύτταρα από ασθενείς και τα τοποθετήσαμε σε κατάλληλη καλλιέργεια. Στη συνέχεια, ανάλογα με το "ένοχο" κάθε φορά γονίδιο, προχωρήσαμε σε γονιδιακή θεραπεία». Οι ειδικοί ασχολήθηκαν αρχικώς με μια γενετική μορφή ALS η οποία οφείλεται στο γονίδιο SOD-1 που έχει συνδεθεί με τη νόσο από το 1993. «Οταν εφαρμόσαμε τη γονιδιακή θεραπεία μέσω της εισαγωγής του υγιούς αντιγράφου του γονιδίου, είδαμε ότι κάποιες κύριες φαινοτυπικές διαφορές (διαφορές, δηλαδή, που αφορούσαν εξωτερικά παρατηρήσιμα χαρακτηριστικά) στα κύτταρα των ασθενών σε σύγκριση με εκείνα υγιών ατόμων εξαφανίστηκαν. Το βασικότερο όμως όλων ήταν ότι μετά την "επιδιόρθωση" της μετάλλαξης φάνηκε να μειώνεται η υπερδραστηριότητα των κινητικών νευρώνων - σημείο-κλειδί σε ό,τι αφορά τη νόσο, αφού ανακαλύψαμε ότι στους συγκεκριμένους ασθενείς τα συμπτώματα εμφανίζονται εξαιτίας της συνεχούς υπερδραστηριότητας των κινητικών νευρώνων οι οποίοι εκπέμπουν ασταμάτητα ηλεκτρικά σήματα».

Οι μελέτες της ομάδας αφορούσαν όμως και άλλες δύο γενετικές μορφές της ALS - η μία οφείλεται στο γονίδιο FUS και η δεύτερη στο «νευραλγικό» γονίδιο C9orf72 το οποίο εντοπίστηκε μόλις προ διετίας. Χαρακτηρίζεται δε «νευραλγικό» καθώς ευθύνεται για το 40% των γονιδιακών μορφών της ALS και ίσως και κάποιων σποραδικών μορφών της νόσου, σύμφωνα με τον κ. Κισκίνη. «Μπορεί κάποιος να απορήσει πώς η σποραδική μορφή της νόσου μπορεί να συνδέεται με ένα γονίδιο, αυτό όμως συμβαίνει καθώς και οι σποραδικές μορφές έχουν κάποιες φορές γονιδιακή βάση, αν και όχι τόσο ισχυρή, η οποία στη συνέχεια πυροδοτείται από άλλους εξωτερικούς παράγοντες».

Σε αυτή την εικόνα που μοιάζει με έργο τέχνης φαίνονται κινητικοί νευρώνες (κόκκινο χρώμα) καθώς και αστροκύτταρα (στηρικτικά κύτταρα του νευρικού συστήματος που βρίσκονται στον εγκέφαλο, εδώ με πράσινο χρώμα) ασθενούς με ALS (ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΑ: Evangelos Kiskinis, HS CI)

Το αντιεπιληπτικό και τα κανάλια καλίου

Ολη αυτή η ενδελεχής δουλειά στο εργαστήριο, όλο αυτό το νέο «σύστημα» εργασίας και... στενότερης γνωριμίας με την ALS, άνοιξε πράγματι για τους επιστήμονες ένα τεράστιο, μέχρι πρότινος κλειστό «παράθυρο» γνώσης. Τι «είδαν» μέσα από αυτό; Ανακάλυψαν ότι οι κινητικοί νευρώνες των ασθενών με ALS, που αποτελούν και τα κύρια «θύματα» της νόσου, δεν εκφράζουν σωστά κάποια κανάλια καλίου. Σε αυτό το σημείο εμφανίζεται ένα φάρμακο το οποίο έχει (ευτυχώς) κάνει ήδη την εμφάνισή του τα τελευταία περίπου τρία χρόνια έχοντας λάβει έγκριση για τη θεραπεία της επιληψίας. Ονομάζεται ρετιγκαμπίνη και η «δουλειά» του είναι να ανοίγει τα κανάλια καλίου επιτρέποντας στα νευρικά κύτταρα να ελέγχουν τη λειτουργία τους. «Αν και στην επιληψία δεν πλήττονται οι κινητικοί νευρώνες, το πρόβλημα είναι παρόμοιο. Παρουσιάζεται και σε αυτή τη νόσο υπερδιέγερση των νευρικών κυττάρων» λέει ο κ. Κισκίνης. Ετσι οι ερευνητές αποφάσισαν να δοκιμάσουν τη δράση της ρετιγκαμπίνης στο εργαστήριο, στους κινητικούς νευρώνες που είχαν προκύψει από τα iPSCs των ασθενών με ALS. Και τα αποτελέσματα ήταν άκρως ενθαρρυντικά, μας πληροφορεί ο ερευνητής. «Σε όλα τα πειράματα στις κυτταρικές σειρές στις οποίες προστέθηκε το φάρμακο μειώθηκε η υπερδιέγερση των κινητικών νευρώνων, ενώ παράλληλα αυξήθηκε η διάρκεια ζωής τους».

Μέσα στο 2014 η πρώτη δοκιμή

Τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα... εργαστηρίου ελπίζεται ότι θα έχουν μία ακόμη πιο ενθαρρυντική συνέχεια εκτός εργαστηριακών συνθηκών. Οι επιστήμονες του HSCI σχεδιάζουν σε συνεργασία με συναδέλφους τους από το Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης κλινική δοκιμή σε ανθρώπους, η οποία θα είναι μάλιστα φάσης ΙΙ - και αυτό χάρη στο ότι το φάρμακο είναι ήδη εγκεκριμένο, αν και για άλλη ένδειξη, οπότε απαλείφεται η ανάγκη για την πρώτη φάση δοκιμών. «Εχουμε ήδη λάβει έγκριση από την αρμόδια Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για έναρξη της δοκιμής πιθανώς στα τέλη του 2014. Μέχρι στιγμής δεν έχουμε επιλέξει το "προφίλ" των ασθενών που θα συμμετάσχουν - αν θα είναι, δηλαδή, αρχικού ή τελικού σταδίου ή αν θα πάσχουν από γενετική ή σποραδική μορφή ALS. Μάλλον πάντως θα ξεκινήσουμε με ασθενείς με γενετικές μορφές της νόσου» αναφέρει ο κ. Κισκίνης και συνεχίζει υπογραμμίζοντας ότι δεν πρέπει οι ασθενείς να έχουν πρώιμες ελπίδες που μπορεί να γίνουν... φρούδες σε ό,τι αφορά το συγκεκριμένο φάρμακο. «Δεν ξέρουμε τι θα προκύψει από τις δοκιμές. Προσωπικά πιστεύω ότι θα είναι δύσκολο να επιτευχθεί πλήρης αναστροφή της νόσου αλλά είναι πιθανή η επιβράδυνση στην εξέλιξη της ασθένειας, η οποία θα σημάνει και καλύτερη ποιότητα ζωής για τους πάσχοντες. Είναι πάντως σημαντικό ότι πρόκειται για ένα δοκιμασμένο φάρμακο, γεγονός που μας επιτρέπει να κινηθούμε γρήγορα με τις κλινικές μελέτες. Το φάρμακο αυτό δεν έχει μάλιστα συνδεθεί με σοβαρές παρενέργειες - οι κυριότερες που έχουν φανεί από τη χορήγησή του σε άτομα με επιληψία είναι η υπνηλία, η ζάλη, η σύγχυση και δυσκολία στην εκφορά του λόγου».

Η ερευνητική ομάδα δεν σταματά όμως μόνο εδώ αλλά βρίσκεται στην αναζήτηση ακόμη πιο αποτελεσματικών φαρμάκων έχοντας ως «εφόδιο» την καινούργια γνώση που αποκόμισε για την ALS. Ο έλληνας ερευνητής μάς ενημερώνει ότι οι ειδικοί του ΗSCI συνεργάζονται με μεγάλη βρετανική φαρμακευτική εταιρεία σε ένα τεράστιο πρόγραμμα που έχει ως στόχο την ανάπτυξη ακόμη καλύτερων θεραπειών για αυτή τη νευροεκφυλιστική νόσο που σήμερα είναι κυριολεκτικώς ένας serial killer.

Συνεχίζει να τονίζει πάντως ότι, παρά τα θετικά μέχρι στιγμής μηνύματα, ο δρόμος είναι ακόμη μακρός προτού οι ασθενείς με ALS καταφέρουν να διανύσουν έναν λιγότερο δύσβατο δρόμο στη ζωή.

Και παρότι ο κ. Κισκίνης καταλαβαίνει, όπως λέει, πως ο χρόνος είναι εχθρός για τη συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών, υποστηρίζει ότι μόνο αν η επιστήμη... πάρει τον χρόνο της - αυτόν που της χρειάζεται για να έχει ολοκληρωμένα, επιβεβαιωμένα αποτελέσματα - θα δοθεί πραγματικά ποιοτικός χρόνος ζωής σε εκείνους που υποφέρουν από πλευρική αμυοτροφική σκλήρυνση και τον έχουν απόλυτη ανάγκη. Εμείς ελπίζουμε ο... χρόνος της ερευνητικής ομάδας από το Ινστιτούτο Βλαστικών Κυττάρων του Χάρβαρντ να γεμίσει με καινούργια, σημαντικά για τους ασθενείς ευρήματα - ένας λόγος παραπάνω, καθώς ο έλληνας επιστήμονας εκτιμά ότι αντίστοιχες μελέτες με τη μέθοδο των iPSCs θα ρίξουν μελλοντικά φως σε άγνωστες πτυχές και άλλων νευροεκφυλιστικών παθήσεων επιτρέποντας την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων θεραπειών εναντίον τους, κάτι που σήμερα μοιάζει ακατόρθωτο.

Πλευρική αμυοτροφική σκλήρυνση
Ο όρος αμυοτροφική προέρχεται από το στερητικό α, τη λέξη μυς και τη λέξη τροφή και σημαίνει μη θρέψη των μυών (όταν ένας μυς δεν τροφοδοτείται απο τους νευρώνες τότε ατροφεί και καταστρέφεται).  Η λέξη πλευρική καθορίζει τις περιοχές του νωτιαίου μυελού ενός ατόμου στις οποίες βρίσκεται μέρος των νευρικών κυττάρων που ελέγχουν τους μυς.  Οταν αυτή η περιοχή καταστρέφεται, εμφανίζεται σκλήρυνσή της.

ΑΝΑΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΒΗΜΑ 29/4/2014